พฤฒิชัย วิริยะโรจน์ ประกอบอาชีพนักธุรกิจส่งออกก่อนจะเข้าสู่งานการเมือง และได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร แบบสัดส่วน สังกัดพรรคพลังประชาชน ในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2550 แต่มาในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2554 ได้ลงสมัครรับเลือกตั้งอีกครั้งในแบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคเพื่อไทย ลำดับที่ 85[1] แต่ไม่ได้รับเลือกตั้ง ต่อมาได้รับแต่งตั้งเป็นผู้แทนการค้าไทย ในรัฐบาลของนางสาวยิ่งลักษณ์ ชินวัตร[2]

ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2557 เขาได้สมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคเพื่อไทย ลำดับที่ 72[3]

ในปี พ.ศ. 2561 เขาได้รับแต่งตั้งเป็นรองหัวหน้าพรรคไทยรักษาชาติ ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2562 คือ การยื่นพระนามทูลกระหม่อมหญิงอุบลรัตนฯ มหิดล เป็นผู้ที่จะเสนอเป็นนายกรัฐมนตรีในนามของพรรคฯ[4][5] ต่อมาในวันพฤหัสบดีที่ 7 มีนาคม พ.ศ. 2562 ตุลาการศาลรัฐธรรมนูญมีมติเป็นเอกฉันท์ให้ยุบพรรคไทยรักษาชาติพร้อมตัดสิทธิ์กรรมการบริหารพรรคห้ามลงสมัครรับเลือกตั้ง จดทะเบียนจัดตั้งพรรคใหม่ หรือเป็นกรรมการบริหารพรรคการเมืองเป็นเวลา 10 ปี [6]